¿Por qué elegí esta ilustración?

Ilustracion: Georges de La Tour Magdalena Penitente 1625-1650 Metropolitan Museum Nueva York

¿Por qué elegi esta ilustración?

Una habitación a oscuras, una única fuente de luz, una gran figura que llena todo el cuadro. Una mujer sentada. Aún es joven, ni su rostro que apenas vemos, ni su cuello y escote, ni sus manos delatan todavía la huella destructiva del tiempo. Solo tres colores, los más antiguos, los que han acompañado a los humanos desde la remota prehistoria: el blanco, la luz, el rojo, la vida, el negro, la muerte.
Georges de La Tour (1593 – 1652), pintor lorenés, hijo de un albañil, casado con una mujer de la nobleza, con ínfulas de noble y odioso a sus vecinos, famosísimo en vida. Habitante del terrible siglo XVII, en una tierra disputada entre el Imperio y el rey de Francia. Georges de La Tour no existía, de su producción de casi quinientos cuadros, quedaron veintitrés originales. Georges de La Tour volverá existir a partir de 1932, cuando la Europa del siglo XX, que ya olvidaba lo que era la oscuridad pronto conocerá las tinieblas.
Los cuadros de Georges de La Tour no tienen título, es decir su título original se ha perdido y el que tienen es posterior al redescubrimiento del pintor. Volvamos al cuadro. ¿Esta mujer es María Magdalena? María Magdalena, santa muy popular en la Edad Media, fue un motivo muy repetido desde el Renacimiento, pues en un cuadro de temática religiosa es posible pintar a una hermosa mujer, poder exhibir ricos ropajes, desnudez femenina sin que hubiera censura. Magdalena a partir del Renacimiento es casi siempre rubia, de larga y rizada cabellera. Incluso o sobre todo, cuando de trata de Magdalena penitente, es posible apreciar la sensualidad del personaje. María Magdalena siempre fue una santa incómoda, ambigua, turbadora. No era virgen, no era esposa, no era madre, pero es una de las valientes mujeres que asiste a la Crucifixión y el primer testigo de la Resurrección. La Iglesia no tuvo más remedio que tolerarla.
Magdalena está sola en una habitación despojada como una celda, mira hacia el espejo aunque no vemos su reflejo ¿se ve ella misma? Quizá se mira por última vez. Quizá nunca más volverá a ver su rostro iluminado intensamente por la única fuente luz, ese candelabro con esa vela lujosa de cera, en ese espejo de marco tallado. Ha dejado el collar de perlas sobre la mesa, las perlas que en el siglo XVII indican liviandad, se asocian con las cortesanas y la prostitución. En el suelo hay otras joyas. Magdalena se está despidiendo, en silencio, en soledad absoluta. Pero Magdalena aún es quien ha sido, la mujer que ha conocido el placer y la libertad. Aún calza lujosamente y su falda roja como los zapatos es de rico tejido. Ese color rojo que lleva siglos tiñendo los vestidos de novia, los vestidos de fiesta, los vestidos de las prostitutas. Es cierto que lleva una sencilla camisa, la camisa es esa época una prenda interior, pero su larga melena, no rubia ni rizada, sino oscura y lisa, está cepillada como la de una dama de la época Heian. Y en otras o posterioresversiones, Magdalena, que ya ha renunciado, que ya no se ilumina con velas sino con candiles de aceite, que ya es penitente, mantendrá esa lisa y perfecta cabellera de dama japonesa.
Un universo casi monócromo, una austeridad total, habitaciones despojadas, personas humildes, nada bellas, unos volúmenes geométricos, incluso en los rostros. El ser humano solo, ante sí mismo, a la luz de una vela, de un candil, de una llama. En nuestro mundo de hoy hace mucho que perdimos la oscuridad. No podemos imaginar lo que es vivir solo a la luz de día, que luminarias como candiles, velas, antorchas, solo eran algo para hacer el tránsito a la noche, a la oscuridad total. Dije más arriba que cuando se redescubrió a Georges de La Tour en 1932 Europa estaba a punto de recordar las tinieblas. No las tinieblas metafóricas de vivir una era de guerra como la que vivió el pintor, sino las reales. Durante los años de la Segunda Guerra Mundial la mayoría de las ciudades europeas bajo la amenaza de la destrucción de los bombardeos aéreos, volvieron a ser lo que habían sido durante siglos: lugares de oscuridad, incertidumbre y miedo.
Magdalena, seria, sola en esa habitación desnuda, con los restos de su pasado, con el espejo que el que no se volverá a mirar, rozando con sus dedos el cráneo amarillento de frente huidiza que tiene en el regazo pero al que no mira todavía. Magdalena es la imagen de la melancolía, muy parecida a la deDomenico Fetti, contemporánea suya. La melancolía de quien sabe que no volverá a haber amores, ni fiestas, ni alegría, ni belleza, porque todo es pasajero. Cuando Magdalena apague esa vela y se haga la oscuridad total en la habitación para el sueño de la noche, ese sueño será el hermano de la muerte que están acariciando sus dedos.

martes, 5 de junio de 2012

Receptores opiáceos µ y receptores NK1 por Ruben Carvajal. Sep 26, 2009


Receptores opiáceos µ y receptores NK1 — Presentation Transcript

  • 1. EVIDENCIAS EXPERIMENTALES DE SISTEMAS ANTAGÓNICOS EN PROCESOS DE NEUROTRANSMISIÓN Caso de estudio: Co-localización de receptores opiáceos tipo µ con receptores NK1 de la substancia P en el asta dorsal del trigémino. Por: E.G. Lic. Rubén Carvajal Centro de Biofísica y Bioquímica Comunicación Química entre Células Basado en el trabajo de Sue A. Aicher, Ann Punnoose, and Alla Goldberg The Journal of Neuroscience, June 1, 2000, 20 (11):4345–4354 µ -Opioid Receptors Often Colocalize with the Substance P Receptor (NK1) in the Trigeminal Dorsal Horn
  • 2. INTRODUCCIÓN El objetivo del presente trabajó fue encontrar evidencias experimentales de sistemas antagónicos (aquellos donde se dan al mismo tiempo procesos excitatorios e inhibitorios, generalmente entre un neurotransmisor clásico y su neuropéptido asociado) en procesos inflamatorios, nociceptivos o adictivos. Se optó por el sistema opiáceo-sustancia P asociado al ciclo del dolor, donde el primero alivia el dolor mientras que el segundo lo produce. Las vías del dolor incluyen el rafe, el locus coerulueos y la amígdala. La fisiopatología del dolor se inicia con el proceso denominado nocicepción, en el que se produce la transducción, transmisión y modulación del dolor, previo a la percepción del mismo. La nocicepción implica que hay receptores especializados en captar el dolor y transmitirlo a las neuronas sensitivas de los nervios periféricos. El asta dorsal del nervio trigémino espinal fue el nervio analizado en el trabajo objeto de este estudio. En el trabajo seleccionado se encontraron evidencias experimentales de que los receptores tanto de los opiáceos (receptores MOR) como los de la sustancia P (receptores NK1) se encontraban presentes en las mismas neuronas, en algunos casos colocalizados dentro de la misma dendrita.
  • 3. Los nociceptores se encuentran en muchos tejidos corporales como la piel, vísceras, vasos sanguíneos, tejido conectivo y músculo. Estos receptores transmiten la información a través de fibras nerviosas que son clasificadas dependiendo de su diámetro y grado de mielinización. La sensación de dolor es procesada por el tálamo luego de que el impulso ha pasado por la médula espinal, vía sus aferentes como son el nervio trigémino. El nervio trigéminal es el más largo de todos los nervios craneales y se extiende a todo lo largo de la parte inferior del cerebro, el cerebro medio y la médula oblongada. El nervio trigémino tiene tres partes, una de las cuales es el trigémino espinal que recibe la información sobre dolor y temperatura de los nervios faciales, glosofaríngeo y el craneal X. De este nervio se estudió el asta dorsal en ratas Sprague Dawley, cuyos resultados serán analizados en el presente resumen. Los opiáceos tienen muchos tipos de receptores: µ¹, µ², µ³, δ¹, δ², κ, ε, σ y ORL1, casi siempre inhibitorios del AMP cíclico. Todos están unidos a proteínas G y tienen variados efectos: analgésicos, sedativos, de recompensa, grastrointestinales o depresión respiratoria.
  • 4. La substancia P es pro-inflamatoria y produce dolor, mediante la activación de los nociceptores aferentes primarios que se propagan no sólo a la médula espinal sino a otras ramas terminales, donde estimulan la liberación de péptidos incluyendo la sustancia P, que está asociada con aumento en la permeabilidad vascular y ocasiona una liberación marcada de bradiquinina con un aumento en la producción de histamina. La liberación de histamina combinada con la liberación de la sustancia P aumenta la permeabilidad vascular. El aumento local de histamina, por la vía de activación de nociceptores ocasiona un incremento de la sustancia P que autoperpetúa el estímulo doloroso. Los niveles de histamina aumentan en el espacio extracelular, sensibilizando secundariamente a otros nociceptores produciendo el dolor. La substancia P transmite la información desde los receptores periféricos al sistema nervioso central la cual es convertida en sensación de dolor. Coexiste junto con el Glutamato, neurotransmisor excitatorio, en los aferentes primarios que responden al estímulo doloroso (insulto).
  • 5. La substancia P (SP) tiene 11 aminoácidos y pertenece al grupo de las neurocininas, que a la vez son miembros de la familia de las taquicininas. La SP actúa preferentemente sobre receptores del tipo NK1, mientras que las neurocininas A y B son más selectivas para los receptores NK2 y NK3. La sustancia P, tal como otros péptidos, se encuentran contenidos en vesículas densas que no parecen ser liberadas en las sinapsis, a diferencia de los neurotransmisores clásicos. Los opiáceos endógenos (endorfinas) disminuyen el efecto de la sustancia P, reduciendo el dolor. En el presente trabajo analizaremos la relación entre los receptores de opiáceos (MOR, o µ Opioid Receptor) y los receptores de la sustancia P (NK1) y las evidencias experimentales que demuestran que los efectos postsinápticos de la sustancia P (SP) están modulados por la activación de los MOR.
  • 6. ANÁLISIS DEL TRABAJO DE AICHER Y COLABORADORES (ANEXO) Resultados Las evidencias experiementales reportadas por Archer y col sugieren la existencia de mecanismos postsinápticos mediante los cuales los receptores de opiáceos (MOR) inhiben las señales nociceptivas mediandas por la sustancia P. Fueron la primera evidencia directa de que los receptores de opiáceos (MOR) están en las mismas neuronas que los receptores de la sustancia P (NK1). Las evidencias experimentales utilizadas por Archer y col. para demostrar la interacción de la SP y los receptores MOR implicaron el uso dual de técnicas inmonocitoquímicas: inmunogold e inmunoperoxidasa (p.4346, 4347) de marcaje para ubicar los receptores en los sitios estudiados en la médula de la rata, a saber: la somata o perikarya (la parte de la neurona que contiene el núcleo), las dendritas (zona ramificada que posee receptores que reconocen los neurotransmisores –NT- provenientes de las vesículas presinápticas), los axones y los terminales axónicos.
  • 7. Las técnicas utilizadas a todo lo largo de los experimentos fueron: Inmunogold, técnica que usa nanopartículas de oro en suspensión coloidal el cual tiene la propiedad de absorber moléculas de proteína sobre su superficie. Las partículas de oro se recubren de anticuerpos específicos que luego actúan como sondas para detectar la presencia y posición de los antígenos (en este caso los receptores NK1, que siempre fueron detectados por este método) e Inmunoperoxidasa, método que se aplicó exclusivamente a la detección de los receptores MOR, y utiliza la peroxidada como enzima que cataliza una reacción en la que se obtiene un producto coloreado, y permite ubicar proteínas en sitios específicos de la célula. Para la observación de los resultados se usó microscopía electrónica y se usaron láminas de tejido del asta dorsal del región ventrolateral del nucleo caudado del nervio trigémino, con un espesor de 70 nm (p.4347). Para las definiciones morfológicas se clasificaron las estructuras en perikarya, dendritas, axones, terminales axónicos y glia (p.4348). Los axones de identificaron por la presencia de pequeñas vesículas claras y las dendritas por las membranas paralelas y especilizadas. Es de resaltar que el nucleo caudado del trigémino que utilizaron Archer y col. es funcionalmente análogo al asta dorsal espinal. Está enriquecido con aferentes conteniendo SP y receptores MOR (p. 4345).
  • 8. El tipo de evidencia experimental que encontraron Archer y col. fue de tipo morfológica, que sirvió de soporte para un modelo pre y postsináptico para explicar las interacciones funcionales entre las céulas que contenían MOR y las que recibían la SP (p. 4346). La primera evidencia morfológica reportada por Archer y col. muestra como la SP, su receptor NK1 y el MOR se distribuían de tal forma en el asta dorsal que se superponían, especialmente el SP y los MOR hacia los terminales axónicos, mientras que los receptores NK1 se evidenciaban más en los cuerpos celulares. La mayoría de los receptores µ (MOR) estaban en las dendritas o axones desmielinizados, y sólo unos pocos en los terminales axónicos. En las figuras 2, 3A y 7 del paper se observa la inmunoreactividad del MOR en las dendritas, axones y terminales.
  • 9. Unos datos muy interesantes fueron los resultados de la Tabla 1 presentado por Archer y col. el cual, resumidamente, evidencian lo siguiente: Los receptores NK1 se encuentran presentes casi exclusivamente en las dendritas del asta dorsal, hasta en un 89%. En las figuras 3A y 3B se observan dendritas con múltiples receptores marcados con al técnica de inmunogold (p.4348 y 4349). Los receptores se encontraban adyacentes a las sinapsis, como se concluye del hecho de que las partículas de inmunogold de los NK1 se encontraron en la membrana plasmática yuxtapuesta con axones y terminales. NK1 se halló más en la membrana plasmática (p.4349). Los receptores de opiáceos (MOR) por su parte se encuentran tanto en los terminales presinápticos como postsinápticos del asta dorsal. Su cuantificación (Tabla 1) indica que se encontraron en un 50% en los axones y 45% en las dendritas.
  • 10. Más interesante aún fue el hallazgo de la colocalización de ambos tipos de receptores en la misma dendrita (Fig.4). En el 97% de los casos esta colocalización se halló en las dendritas, tanto distales (pequeñas) como proximales (grandes), del asta dorsal. (p.4348), si bien la mayor cantidad de receptores MOR y NK1 colocalizados, se encontraron en dendritas de diámetros entre 0,41 y 0,8 µm (p.4350, Fig.5). Dado que había estado en discusión por Liu y col. (p.4349) si las dendritas que contenían los receptores NK1 estaban asociadas con los terminales que contenían la SP, y dado que Archer y col. ya había demostrado previamente que las dendritas MOR del asta dorsal eran contactadas por los terminales conteniendo la SP, se examinó la región del asta dorsal del trigémino que contenían ambos marcajes para determinar su frecuencia relativa de interacción.
  • 11. Se encontró que el 56% de los terminales SP interactuaron dendritas que contenían receptores NK1 como se muestra en la figura 8 donde un terminal marcado con inmunoperoxidasa forma una sinapsis con un receptor NK1 identificado por inmunogold. En contraste con esto, sólo el 34% de las dendritas NK1 que habían recibido señal presinática fueron contactadas por terminales SP, lo cual era evidencia de que los terminales SP hacían contacto tanto como los NK1 como los MOR, pero también indicaba poca selectividad de los NK1 hacia las partes de la membrana plasmática que recibe el impulso sináptico. Por otra parte, la misma figura 8 evidencia que los terminales MOR podían eventualmente ponerse en contacto con las dendritas que contenían receptores NK1. De las 858 dendritas NK1 el 86% recibió aferentes no marcados y sólo 18 de ellas (2%) fueron contactadas por axones o terminales MOR.
  • 12. Discusión Archer y col. concluyen y discuten las implicaciones tanto funcionales como mecanísticas de los resultados experimentales, los cuales resumo: Las dendritas con receptores de opiáceos MOR del asta dorsal del trigémino de rata, a menudo también contienen receptores NK1 para la sustancia P, lo cual es una evidencia de que las respuestas postsinápticas a la sustancia P, mediadas normalmente por los receptores NK1; pueden ser moduladas por la activación de los receptores MOR por su correspondiente ligando opiáceo. De manera que aquí hay una evidencia de sistemas antagónicos actuando en forma conjunta. Los opiáceos modularían la propagación de la señal dolorosa asociada a la liberación de la SP. De no existir este mecanismo de modulación quizás las respuestas al dolor serían más agudas, más intensas y menos tolerables por el organismo. Me atrevo a especular que una lesión en los terminales MOR del asta dorsal del trigémino provocaría respuestas mucho más inmediatas e intensas frente al dolor.
  • 13. A manera de modelo, tal como lo ilustra Aicher y col. en la figura 9, el mecanismo sería el siguiente: se libera la SP de los aferentes como respuesta al insulto nociceptivo y pasa a los terminales postsinápticos que contienen receptores tanto NK1 como MOR, óptimamente posicionados; los receptores modulan la acción posterior de la SP. Aicher encontró que 32% de las dendritas MOR contenían también receptores para la SP. (p.4350) Un hecho muy importante para entender todo el modelo mecanístico es que 53% de los terminales SP del asta dorsal fueron capaces de interactuar con dendritas MOR lo que soporta la idea de un mecanismo postsináptico mediante el cual los receptores MOR inhiben las señales nociceptivas mediadas por la sustancia P. Los resultados de Aicher en los que encontró muy pocos axones o terminales MOR que interactúan con dendritas NK1 parece estar en contradicción con otros autores como Jesell e Iversen, que sostenían que la liberación de la SP estaría bloqueada por los ligandos (opiáceos) de los receptores MOR. Este trabajo fue la primera evidencia de que los ligandos al MOR pueden afectar directamente las dendritas que contienen los receptores NK1 de la sustancia P.
  • 14. La colocalización es una fuerte evidencia experimental para una interacción directa entre los ligandos de los receptores MOR y NK1 en los mismos ambientes postsinápticos de las neuronas nociceptivas. El hecho de que las dendritas que interactúan con los terminales SP, así como aquellas que contienen receptores NK1, hayan sido identificadas con el procesamiento nociceptivo del asta dorsal, ha permitido la identificación de los procesos susceptibles de la acción analgésica de los opiáceos. En el modelo que proponen Aicher y col., ilustrado en la figura 9, se observa como los terminales SP del asta dorsal interactúan con dendritas que contienen tres tipos de receptores: los del tipo taquicininas NK1, los de glutamato NMDA y los de opiáceos, MOR. Mientras que la activación tanto de los receptores de glutamato como los de sustancia P por sus correspondientes ligandos producen excitabilidad en la célula, la activación de los receptores µ de opiáceos reduce la excitabilidad de la célula. (p.4352) Finalmente, el hecho de que los receptores NK1 y MOR estén localizados en algunas dendritas del asta dorsal tiene importantes implicaciones en la terapia contra el dolor crónico. Esta terapia consiste en lesionar neuronas que contienen receptores NK1 (que también contienen MOR) lo que reduciría no sólo la acción de la SP con el consiguiente alivio del dolor, sino reduciría la potencial adicción futura a la administración de analgésicos opiáceos
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